豐臺顯微鏡光源燈源分子藥物研究所陳雷研究組人T
作者: 發布時間:2022-07-02 17:39:28點擊:3130
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2018年4月26日,北京大學分子醫學研究所和北京大學-清華大學生命科學聯合中心的研究員陳磊與張曉林博士合作,在《細胞研究》雜志上發表了人類受體激活的TRPC6。北京大學分子醫學研究所客座教授,迪哲制藥有限公司執行董事,TRPC3通道結構(受體激活人TRPC6和TRPC3離子通道的結構),人TRPC6的冷凍電子顯微鏡結構(38)報道了TRPC3(4.4)通道,揭示了TRPC通道的組裝方式,為進一步研究其工作機理提供了結構模型。
在黑腹果蠅光感受器機制的研究中發現并克隆了TRP途徑,在哺乳動物中發現并克隆了果蠅TRP通道同源通道蛋白,它們構成了一個TRP通道家族。同源性更高的是annel,TRPC3/6/7亞類,與果蠅TRP通道一樣,可以通過PIP2的受體偶聯磷脂酶C(PLC)水解產生的DAG激活,稱為受體激活的TRPC通道亞類。鈣離子廣泛分布于人體組織中,參與多種生理過程,如突觸發生、運動協調、腎功能、傷口愈合、癌癥擴散、平滑肌收縮和心肌肥大等。值得一提的是,TRPC6在足細胞的形成過程中起著重要作用。TRPC6激活突變可導致家族性遺傳性局灶節段性腎小球硬化(FSGS),FSGS是大量蛋白尿的臨床病因,一些患者發展到終末期復發。腎功能衰竭較快,臨床上尚無良好的治療方法。TRPC6抑制劑的開發是治療此類腎病的一個有前途的方向。盡管TRPC6通道如此重要,但其分子機制尚不清楚,歸根結底,因為缺乏高分辨率的TrPC6通道結構信息。
近年來,隨著低溫電鏡技術的飛速發展,TRP通道家族的結構除了TRPC家族外,還有6個跨膜螺旋結構,包括大的胞內N端結構域和C端結構域。這些結構域如何參與TRPC通道四聚體的組裝還不清楚。陳雷的研究小組用冷凍電子顯微鏡分析了TRPC6通道和抑制劑復合物的結構,其分辨率為3.8,并分析了TRPC3通道的結構,分辨率為4.4。抑制劑的結合位點也通過突變體的功能研究和結構比較得到證實。
本研究由陳雷研究集團與帝哲藥業有限公司聯合完成,作者是分子醫學研究所大二學生唐慶林、郭文君。冰凍電子顯微鏡平臺。數據處理由北京大學CLS計算平臺和1號高性能計算平臺支持,生物物理學低溫鏡平臺將在前期工作中給予一定的支持。自然科學基金、生命科學聯合中心和千人計劃。
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