大家好，這里是老上光顯微鏡知識(shí)課堂，在這里你可以學(xué)到所有關(guān)于顯微鏡知識(shí)，好的，請看下面文章： 基因突變的進(jìn)化樹不僅可以揭示不同組織中致癌細(xì)胞的相互關(guān)系，而且可以揭示腫瘤的進(jìn)化歷史。靶向致癌基因早期突變的GS可能是癌癥治療（早期和晚期原發(fā)腫瘤）的關(guān)鍵。
    
     將來，通過構(gòu)建患者個(gè)體基因突變的進(jìn)化樹，我們很可能找到治療耐藥癌癥的策略。
    
     生物學(xué)家長期以來一直在研究基因以了解生命樹的生長歷史。生命樹連接著地球上所有的生物，不管它們是狨猴（世界上最小的猴子）還是微生物。我們所屬的智人是這棵多葉進(jìn)化樹上的一片樹葉，它旁邊的葉子是各種猿類，每個(gè)人都是各種人類細(xì)胞的集合。
    
     一般來說，所有這些細(xì)胞都遵守合同。在大約6億年前出現(xiàn)的批多細(xì)胞生物中，合同是建立在反復(fù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上的。根據(jù)合同，如果多個(gè)細(xì)胞要共存，必須遵循以下基本規(guī)則：細(xì)胞受損，必須及時(shí)修復(fù)；細(xì)胞是否繼續(xù)分裂和繁殖，必須考慮其鄰居的意愿；細(xì)胞必須保持在相應(yīng)組織中的特定位置。
    
     通常，導(dǎo)致細(xì)胞突破這些極限并開始生長和擴(kuò)散的基因突變（惡性細(xì)胞的標(biāo)志）可以通過凋亡消除。突變細(xì)胞在發(fā)現(xiàn)自身問題后，激活自我毀滅機(jī)制，或在引起ha之前被免疫系統(tǒng)破壞。RM到身體。
    
     然而，在少數(shù)情況下，當(dāng)監(jiān)測系統(tǒng)失效，基因突變積累在細(xì)胞中時(shí)，腫瘤會(huì)生長和擴(kuò)散。
    
     研究人員已經(jīng)知道一些基因突變在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起作用，即原始腫瘤的形成。然而，真正致命的是癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移特性（即癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤中逃逸，侵入健康組織，并產(chǎn)生新的細(xì)胞）。因?yàn)槟[瘤學(xué)家認(rèn)為轉(zhuǎn)移性腫瘤只有在細(xì)胞中發(fā)生進(jìn)一步的基因突變后才會(huì)發(fā)生，而這些突變發(fā)生在原發(fā)腫瘤發(fā)展的晚期，他們通常致力于尋找這些突變作為抗癌藥物的靶點(diǎn)。
    
     2010年前后，由于科技的進(jìn)步，科學(xué)家們能夠以很低的價(jià)格對(duì)人類基因組進(jìn)行測序——推斷出堿基的序列，即DNA的基本單位。結(jié)果，幾個(gè)研究小組開始研究腫瘤的基因序列。同一個(gè)病人，腫瘤中有一系列令人眼花繚亂的基因變異。
    
     然而，像我這樣的進(jìn)化生物學(xué)家把多樣性看作一個(gè)有價(jià)值的信息來源。我決定和耶魯大學(xué)和其他研究所的同事們一起研究這些突變之間的關(guān)系。我們測序了癌癥患者基因組中控制這些突變的部分。我們進(jìn)一步利用這些信息來建立疾病相關(guān)基因突變和進(jìn)化樹。進(jìn)化樹的分支顯示了隨著癌癥從一些初始的tu進(jìn)化而來，腫瘤內(nèi)部的基因是如何變化的。MOR細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)移性畸胎。
    
     我們的研究表明，將原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤結(jié)合的分支在患者的癌癥樹中似乎是隨機(jī)出現(xiàn)的，就像神秘的毒樹的分支。原發(fā)性腫瘤的不同細(xì)胞在被診斷為原發(fā)性腫瘤之前許多年可能已經(jīng)進(jìn)化成更具攻擊性的形式，并且擴(kuò)散的遺傳機(jī)制不同。
    
     雖然這些發(fā)現(xiàn)令人震驚，但它們也給我們帶來了希望。這提醒癌癥研究人員更多地關(guān)注原發(fā)腫瘤的早期基因突變（癌癥樹的起源），而不是晚期突變。開發(fā)用于后者的藥物可能增加癌癥患者康復(fù)的可能性。艾倫斯。
    
     幾十年來，科學(xué)家一直在使用線性模型來指導(dǎo)癌癥研究。根據(jù)該模型，腫瘤的產(chǎn)生是由一系列特定基因的突變引起的。只有當(dāng)這些突變發(fā)生時(shí)，原發(fā)腫瘤內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞才會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的突變和獲得。如果我們能建立一個(gè)具有這些突變的進(jìn)化樹，它看起來有點(diǎn)像草：挺直的，只有一個(gè)樹干，葉子和種子生長在樹干的頂部。
    
     這個(gè)理論不同于進(jìn)化生物學(xué)家所熟知的進(jìn)化史。不間斷的基因突變和選擇促進(jìn)了生物物種的分化，導(dǎo)致盡可能多的遺傳系，而不是單一的同質(zhì)群體。倫敦癌癥研究所的Marco Gl.和其他研究人員的研究表明，即使在原發(fā)性腫瘤中，不同區(qū)域的腫瘤細(xì)胞具有不同的基因序列。
    
     2010年，我與我的實(shí)驗(yàn)室成員（作者，耶魯公共衛(wèi)生學(xué)院）、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)家大衛(wèi)·賴姆、遺傳學(xué)家理查德·利夫頓和藥劑師約瑟夫·施萊辛格一起回答了研究中發(fā)現(xiàn)的三個(gè)問題。特異性基因突變，這些突變是否發(fā)生在所有患者中第二，在大多數(shù)突變累積之前，可以在早期階段從原發(fā)性腫瘤中分離轉(zhuǎn)移性毒株嗎第三，如果在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)現(xiàn)多個(gè)突變，我們能否利用進(jìn)化樹來估計(jì)何時(shí)發(fā)生突變?yōu)榱嘶卮疬@些問題，我們可以繪制導(dǎo)致原發(fā)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移的遺傳軌跡。
    
     當(dāng)時(shí)，我們不知道我們的化學(xué)工具能發(fā)揮多大的作用。Reim從死于13種癌癥的40名患者的原發(fā)、繼發(fā)性和鄰近健康組織中提取了樣本。對(duì)于每個(gè)樣本基因組，只要我們知道在我們在一個(gè)或多個(gè)癌組織中發(fā)現(xiàn)了數(shù)十到數(shù)千個(gè)突變，這些突變不同于患者體內(nèi)正?；蛐蛄校丛醋栽际芫训纳臣?xì)胞系的序列）。
    
     為了解這些樣本之間的相關(guān)性，我們實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員趙自明為他們構(gòu)建了一棵分子進(jìn)化樹。這個(gè)樹狀圖最初用來闡明人類與黑猩猩、大猩猩、猩猩之間的關(guān)系，以及猿與猩猩之間的關(guān)系。她的哺乳動(dòng)物、哺乳動(dòng)物和鳥類以及其他動(dòng)物、動(dòng)物和真菌、植物和細(xì)菌。通過比較這些物種的生物學(xué)特性（或DNA序列）的差異，科學(xué)家將它們放置在進(jìn)化樹上的不同位置。
    
     然而，將這些技術(shù)應(yīng)用于癌癥并不簡單。通常，我們只使用現(xiàn)有物種的基因序列來推測其祖先的信息。在癌癥進(jìn)化樹中，我們知道癌細(xì)胞祖先的遺傳序列：它是生殖細(xì)胞系序列。鈰從健康組織中獲得。在沒有任何改變的情況下，正常序列應(yīng)該像傳統(tǒng)情況那樣被看作一個(gè)后代系，并且得到的進(jìn)化樹不能反映我們感興趣的歷史。作為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系祖先的健康組織的基因序列，從而構(gòu)建了最可能解釋這一系列變化的進(jìn)化樹。
    
     重新調(diào)整的進(jìn)化樹給我們帶來了一些驚人的發(fā)現(xiàn)。根據(jù)一個(gè)長期存在的線性模型，所有轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞都起源于一個(gè)細(xì)胞系，該細(xì)胞系逃離原發(fā)性腫瘤并擴(kuò)散到其他部位。繼發(fā)性腫瘤的基因序列應(yīng)該比原發(fā)腫瘤更接近其他繼發(fā)性腫瘤的基因序列。
    
     但是，我們觀察到的情況并非如此。當(dāng)我們開始研究癌癥的進(jìn)化樹時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，一些患者的原發(fā)腫瘤與一些轉(zhuǎn)移腫瘤的關(guān)系比與另一些轉(zhuǎn)移腫瘤的關(guān)系更密切。這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明，在某個(gè)時(shí)候，原發(fā)性t細(xì)胞系中存在多于一個(gè)的細(xì)胞系。事實(shí)上，在我們的高分辨率進(jìn)化樹中，這種模式的概率超過三分之一。
    
     我們驚訝于經(jīng)典的線性模型與實(shí)際數(shù)據(jù)不符。我們的證據(jù)表明癌癥轉(zhuǎn)移不是一個(gè)罕見的事件。導(dǎo)致腫瘤增殖的基因的早期突變也增強(qiáng)了癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移。
    
     此外，對(duì)于那些成為轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞系，我們不能將它們的轉(zhuǎn)移歸因于任何單一的基因突變。在多個(gè)患者的轉(zhuǎn)移性腫瘤中發(fā)生突變。事實(shí)上，在指向繼發(fā)性腫瘤的分支中發(fā)現(xiàn)的基因變異與那些從未離開過原發(fā)性腫瘤的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)的基因變異沒有顯著差異。如表觀遺傳改變，即DNA序列沒有改變，但基因表達(dá)的遺傳改變）或細(xì)胞微環(huán)境的改變更有可能導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移。
    
     原發(fā)腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳修飾，如意外暴露于致癌物引起的改變，可能會(huì)增加轉(zhuǎn)移的可能性。細(xì)胞的位置也會(huì)影響其轉(zhuǎn)移。例如，一些腫瘤細(xì)胞可能因?yàn)榻咏菀讛U(kuò)散到全身。其他基因突變的患者可能因?yàn)檫h(yuǎn)離血管或淋巴管而難以擴(kuò)散到血管或淋巴管。這些可能影響腫瘤轉(zhuǎn)移的因素可能與后來出現(xiàn)在我們癌癥上的基因突變無關(guān)。ER進(jìn)化樹。
    
     在理解了原發(fā)腫瘤有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)移腫瘤之后，我們想知道這些轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞系何時(shí)開始不同。f在癌癥的不同部位，如原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中的突變。因此，進(jìn)化樹沒有告訴我們腫瘤產(chǎn)生新腫瘤需要多長時(shí)間。
    
     所以我們想知道我們是否可以使用另一種進(jìn)化生物學(xué)技術(shù)，時(shí)間樹，來理解人體內(nèi)癌癥的發(fā)展。me樹是通過比較相關(guān)的特征，如基因序列，然后將它們與時(shí)間信息（如突變率）聯(lián)系起來而構(gòu)建的，以便科學(xué)家能夠猜測何時(shí)發(fā)生重要突變。寒武系爆發(fā)，5億5000萬年前各種各樣的多細(xì)胞生物突然大量出現(xiàn)。
    
     雖然我們沒有化石來糾正一個(gè)人一生中癌癥的演變，但我們有更好的研究材料。在許多情況下，我們在尸檢前有各種原始組織。我們還有每個(gè)病例的醫(yī)療記錄，提供出生、診斷、活檢、腫瘤的日期。切除和尸檢，以及這些日期可以用作時(shí)間校正點(diǎn)。例如，癌癥不能在個(gè)體出生之前發(fā)生，原發(fā)腫瘤在診斷之前存在于體內(nèi)。在切除腫瘤時(shí)所取的活檢和組織樣本提供了各種st的快照。癌癥進(jìn)化的年齡。這些數(shù)據(jù)使我們能夠計(jì)算出突變率。此外，我們可以找到放射學(xué)家發(fā)表的關(guān)于原發(fā)腫瘤細(xì)胞分裂率的數(shù)據(jù)（放射學(xué)家收集這些數(shù)據(jù)來估計(jì)放射治療中殺死腫瘤細(xì)胞所需的輻射強(qiáng)度）。
    
     我們實(shí)驗(yàn)室的另一位博士后研究員Atila Iamarino利用所有這些信息將分子進(jìn)化樹轉(zhuǎn)變成時(shí)間樹。我們次看到癌癥是如何沿著患者的生命路徑進(jìn)化的，以及患者接受治療的時(shí)間長度如何影響進(jìn)化。因此，我們可以估計(jì)癌基因突變的時(shí)間，對(duì)于年輕患者，細(xì)胞癌變通常發(fā)生在診斷前幾年；對(duì)于老年患者，這種突變可能發(fā)生在幾十年前。
    
     通常，將腫瘤與正常組織區(qū)分開來的個(gè)基因突變發(fā)生在許多年前，有時(shí)是幾十年前，當(dāng)癌癥被診斷出來時(shí)。同樣令人不安的是，我們發(fā)現(xiàn)90%的患者在診斷時(shí)至少有一個(gè)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞系。這種惡性腫瘤在比原發(fā)腫瘤更短的時(shí)間從軀干分離，并且遠(yuǎn)離死亡時(shí)間。
    
     我們對(duì)這樣的結(jié)果感到非常驚訝，因?yàn)檫@真的太重要了。后來成為轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞和原發(fā)性腫瘤的其他細(xì)胞之間的遺傳差異在癌癥的早期階段就進(jìn)化和時(shí)間而言都出現(xiàn)了。事實(shí)上，這些遺傳差異是存在的。在診斷原發(fā)腫瘤之前常常會(huì)出現(xiàn)。
    
     我們原本希望確定引起轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因突變作為藥物干預(yù)的目標(biāo)，但是因?yàn)檗D(zhuǎn)移瘤細(xì)胞系的突變不是特異性的，所以我們把注意力從轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)移到了原始腫瘤的進(jìn)化歷史。進(jìn)化樹的主干，即原發(fā)腫瘤細(xì)胞的遺傳序列，是否在癌癥的形成中起著特殊的作用。為了回答這個(gè)問題，我們決定找出患者原發(fā)腫瘤細(xì)胞的突變是否改變了某些癌癥相關(guān)基因的功能。
    
     結(jié)果如預(yù)期。例如，眾所周知的抑制細(xì)胞增殖的腫瘤抑制基因p53在許多患者的腫瘤演化的早期階段發(fā)生突變。原癌基因KRAS{其中原癌基因的突變轉(zhuǎn)變?yōu)閷?dǎo)致細(xì)胞分裂的癌基因，也是如此。幾乎所有的胰腺癌患者在KRAS基因的第十二個(gè)位點(diǎn)都有早期突變。
    
     這些關(guān)鍵基因經(jīng)常出現(xiàn)在癌癥進(jìn)化樹的根部，表明它們在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起重要作用。存在ncer細(xì)胞，它們發(fā)現(xiàn)易于擴(kuò)散的位點(diǎn)或發(fā)生表觀遺傳改變以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能性越大。
    
     這些關(guān)鍵基因如何影響腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的可能性還有待進(jìn)一步研究，盡管如此，早期易感因素仍值得關(guān)注，因?yàn)闊o論是對(duì)于早期原發(fā)腫瘤還是對(duì)于晚期癌癥，為它們開發(fā)的藥物都是癌癥治療的關(guān)鍵。
    
     最新的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，人類有可能利用自身的免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。然而，癌癥似乎已經(jīng)發(fā)展出了相應(yīng)的藥物治療和免疫治療耐受機(jī)制。癌細(xì)胞的耐受性與prim的耐受性是否相同腫瘤起源于特定的基因突變或者像轉(zhuǎn)移性腫瘤一樣，它們受到微環(huán)境和其他因素的影響嗎目前，我們不知道答案，但是癌細(xì)胞的進(jìn)化樹將幫助我們理解這個(gè)問題。
    
     通過研究時(shí)間樹，我們發(fā)現(xiàn)一些不太為人所知的可能導(dǎo)致癌癥的基因發(fā)生了突變，但是這些突變經(jīng)常發(fā)生在癌癥的晚期。換句話說，這些突變不是在癌癥樹的主干中，而是在分支位置，所以這些突變我們實(shí)際上只發(fā)生在一些患者的腫瘤中，而不發(fā)生在其他患者的腫瘤中。因此，雖然這些突變的治療可以消除這些分支突變，但癌樹的其他部分繼續(xù)繁殖，危及患者的生命。我們相信醫(yī)生可以用一半的努力做兩倍的事情。如果他們能與殺死其他類型癌細(xì)胞的療法結(jié)合使用這些藥物。
    
     另一方面，如果一種藥物針對(duì)存在于所有腫瘤中的早期突變，那么當(dāng)含有特定新突變的癌細(xì)胞增殖時(shí)，癌癥可能發(fā)展出對(duì)該藥物的耐受性。EGFR基因是另一種主要的致癌物（尤其是肺癌），在癌癥耐藥性的形成中起著重要作用。為了理解為什么癌癥細(xì)胞在癌癥患者接受治療時(shí)產(chǎn)生耐藥性，以及癌細(xì)胞如何產(chǎn)生耐藥性，我們的團(tuán)隊(duì)再次使用了進(jìn)化生物學(xué)技術(shù)。尋找導(dǎo)致耐藥性腫瘤（復(fù)發(fā)性腫瘤）的基因突變的患者的癌癥樹。令人鼓舞的是，我們的初步研究表明，耐藥性似乎確實(shí)是由患者接受治療的基因突變引起的。
    
     目前，針對(duì)特定基因突變的抗癌新藥逐年上市，傳統(tǒng)化療、放療和免疫療法的結(jié)合已顯示出越來越大的潛力。每個(gè)病例都有自己的特點(diǎn)。研究個(gè)體患者的基因組對(duì)未來癌癥治療將產(chǎn)生巨大的影響。為了更好地利用這些新工具，腫瘤學(xué)家必須成為真正的進(jìn)化生物學(xué)家，這樣他們才能設(shè)計(jì)出有效的策略來消滅癌癥樹的根和分支通過檢測每個(gè)患者的癌組織中的突變。
    
     （作者：Jeffrey P.Townsend，美國耶魯大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)副教授，耶魯大學(xué)生態(tài)和進(jìn)化生物學(xué)副教授，譯：金昭）
    
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